CREAREA MEDICAMENTELOR: fazele studiilor clinice

Pe parcursul anului 2020 ne-am concentrat cu toții asupra unui singur subiect: COVID-19. N-a trecut nici măcar o zi fără să apară o știre despre pandemie și fără să contorizăm numărul cazurilor pozitive și balanța morților, în așteptarea unui vaccin. Între timp, ne-am familiarizat cu unele dintre procesele din domeniul medical...

Conținutul articolului:

· Studiile clinice reprezintă o metodă de a diagnostica, trata sau preveni problemele medicale.

· În urma primelor studii, numai un număr mic de compuși din câteva sute pare promițător și necesită un studiu mai amănunțit.

· Întregul proces de dezvoltare a unui medicament, pornind de la faza de cercetare preclinică și până la faza finală de marketing poate să dureze între 12 și aproximativ 18 ani și costă adesea mult peste 1 miliard de dolari.

Pe parcursul anului 2020 ne-am concentrat cu toții asupra unui singur subiect: COVID-19. N-a trecut nici măcar o zi fără să apară o știre despre pandemie și fără să contorizăm numărul cazurilor pozitive și balanța morților, în așteptarea unui vaccin. Între timp, ne-am familiarizat cu unele dintre procesele din domeniul medical, precum studiile clinice, fazele lor, mutațiile etc, deoarece toate acestea au de-a face cu cel mai prețios dar pe care îl primim: viața.

În ultimul nostru număr, am discutat despre istoria farmacologiei și modul în care medicamentele din ziua de astăzi sunt create, în cadrul unui articol numit „Farmacologia: drumul de la compus chimic la medicament”. Acum vom parcurge diversele etape îndelungate ale studiilor clinice prin care trebuie să treacă medicamentele și motivul pentru care sunt imperative în intrarea noilor medicamente pe piață.

Studiile clinice reprezintă o metodă de a testa noi metode de diagnostic, tratament sau prevenție a problemelor medicale. Scopul lor este să determine dacă o substanță este atât sigură, cât și eficientă. Studiul clinic are loc numai dacă există un motiv serios de a crede că un nou test sau tratament pot să îmbunătățească îngrijirea pacienților.

O varietate de metode de tratament precum medicamentele, combinațiile de medicamente, noile întrebuințări ale medicamentelor existente și dispozitivele medicale sunt evaluate în cadrul studiilor clinice. În Statele Unite, toate tratamentele noi trebuie să treacă prin aceste studii înainte de a fi aprobată vânzarea lor către public de către Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA).

În stadiul incipient și de dezvoltare, sute de compuși pot să reprezinte potențiali candidați care să devină medicamente. Însă după ce au loc studiile inițiale, numai un mic număr de compuși pare promițător și necesită un studiu aprofundat. Întregul proces de dezvoltare a unui medicament, de la faza preclinică de cercetare până la faza finală de marketing poate să dureze între 12 și aproximativ 18 ani și costă adesea mult peste 1 miliard.

Studiile clinice ne arată ce funcționează și ce nu funcționează în domeniul îngrijirii medicale și sunt menite să ofere un răspuns la întrebări importante precum:

· Este eficient noul tratament în cazul oamenilor? Dacă da, cât de eficient este?

· Este mai bun decât tratamentele folosite în prezent?

· Dacă nu este mai bun, este la fel de bun și cauzează mai puține efecte secundare?

· Funcționează în cazul anumitor persoane care nu pot beneficia de tratamentele existente?

· Este noul tratament relativ sigur? Nu există niciun tratament sau procedură care să nu implice riscuri, dar beneficiile noului tratament depășesc riscurile?

A oferi răspunsuri la aceste întrebări și a oferi unui număr cât mai restrâns de oameni un tratament necunoscut, necesită adesea câteva studii clinice în faze diferite. Fiecare fază este menită să răspundă anumitor întrebări și să mențină cu orice preț siguranța participanților.

Faza preclinică

Înainte de a începe un studiu clinic pe oameni, în cadrul cercetării preclinice sunt evaluate testele și tratamentele care pot necesita o cercetare exhaustivă de laborator, întinsă pe durata a câțiva ani de testare pe animale și celule umane. Această cercetare poate să aibă ca scop înțelegerea modului în care funcționează un compus chimic al unui medicament [1]. Dacă cercetarea inițială de laborator are succes, cercetătorii trimit datele spre aprobare autorităților medicale, pentru a putea începe cercetarea și studiul pe oameni.

Odată ce cercetarea preclinică primește aprobarea, poate începe studiul pe oameni a medicamentelor experimentale. Acesta se desfășoară de obicei în patru faze, notate cu ajutorul numeralelor romane (Faza I, II, III și IV). Fiecare fază este considerată un studiu separat și la finalizarea unei faze, după mai mulți ani, cercetătorii sunt obligați să prezinte rezultatele obținute autorității de sănătate de care aparțin (FDA în SUA) și să aștepte aprobarea acesteia. Dacă medicamentul trece cu succes de Fazele I, II și III, atunci va fi de obicei aprobată folosirea lui în rândul populației generale de către autoritatea națională de reglementare. Studiile din Faza a IV-a reprezintă studiile „post-marketing” sau de „monitorizare”, care sunt desfășurate cu scopul de a monitoriza siguranța unui produs pe parcursul a câțiva ani [2].

Faza I

La această fază participă și subiecții umani. Studiile din Faza I includ cel mai adesea voluntari sănătoși. Există însă anumite situații în care sunt incluși pacienții bolnavi, de exemplu pacienții care suferă de cancer în stadiu terminal sau SIDA. Aceste tratamente au un risc mult mai ridicat pentru pacienții sănătoși și îi pot face să se îmbolnăvească sau să sufere de efecte adverse severe.

În Faza I a studiilor clinice, medicii strâng informații cu privire la:

- doză sau tratament;

- administrarea și frecvența administrării;

- orice efecte secundare sau complicații;

- modul în care tratamentul afectează pacienții și afecțiunile lor existente.

Unul dintre scopurile principale ale studiilor din Faza I este să se găsească cea mai mare doză a unui tratament care poate fi administrată în siguranță, fără să producă efecte adverse. Deși tratamentul este testat în laborator și cel mai probabil a fost folosit în studiile pe animale, efectele secundare la oameni nu sunt cunoscute în totalitate. În timpul Fazei I a unui studiu clinic, cercetătorii petrec câteva luni de zile pentru a evalua siguranța, efectele secundare, dozele optime și metoda de formulare a unui medicament asupra unui grup de 20 - 80 de persoane care nu suferă de nicio afecțiune medicală.

Pe lângă evaluarea siguranței și a dozei ideale, specialiștii caută să vadă de asemenea și care este cea mai bună modalitate de a administra medicamentul, adică oral, intravenos sau topic. Aceste studii se desfășoară adesea într-o clinică destinată studiilor, în care subiecții se află non-stop sub supraveghere medicală. Siguranța rămâne principala preocupare în Faza I. Echipa de cercetare menține participanții sub supraveghere atentă și urmărește apariția oricăror efecte secundare.

Cercetătorii încep prin a administra doze foarte mici de medicament unui număr restrâns de pacienți, în timp ce dozele mai mari le sunt administrate altor pacienți până la apariția efectelor secundare severe sau a rezultatelor dorite. Medicamentul poate să ajute pacienții, însă studiile din Faza I sunt menite să testeze siguranța unui medicament. Dacă se dovedește că un medicament poate fi folosit în siguranță, atunci va fi testat în Faza a II-a a studiilor clinice. Potrivit FDA, aproximativ 70% dintre medicamente ajung în Faza a II-a de studiu.

FAZA A II-A

Faza a II-a a studiilor clinice implică de obicei un număr de 50 până la câteva sute de oameni care suferă de afecțiunea pe care noul medicament își propune să o trateze. Li se administrează de obicei aceeași doză considerată sigură în faza anterioară. Cercetătorii îi monitorizează pe participanți timp de câteva luni sau ani, pentru a vedea cât de eficient este medicamentul și pentru a aduna mai multe informații despre posibilele efecte secundare pe care le-ar putea cauza.

Majoritatea studiilor din Faza a II-a sunt studii randomizate în care un anumit grup de pacienți primește medicamentul experimental, iar un al doilea grup „de control” primește un tratament standard sau placebo. Aceste studii sunt efectuate în principiu „pe nevăzute”, ceea ce înseamnă că nici pacienții și nici cercetătorii nu știu cine a primit medicamentul experimental, pentru a evita influențarea rezultatelor. Medicii folosesc un program de pe calculator pentru a alege în mod aleatoriu voluntarii în aceste două grupuri separate. Fiecare voluntar are aceeași șansă de a ajunge în oricare dintre grupuri și este repartizat aleatoriu în unul dintre cele două.

Acest lucru le permite cercetătorilor să ofere companiei farmaceutice și autorității din domeniul sănătății informații comparative cu privire la siguranța relativă și eficacitatea unui nou medicament. Procesul de dezvoltare al unui nou medicament eșuează de obicei în timpul studiilor din Faza a II-a, atunci când se dovedește că medicamentul nu funcționează după cum era de așteptat sau are efecte nocive. FDA estimează că aproximativ o treime din medicamentele experimentale trec cu succes de studiile din Faza I și Faza a II-a.

Studiile clinice din Faza a II-a au obținut în timp cea mai scăzută rate de succes dintre cele patru faze de dezvoltare. În 2010, procentajul studiilor din Faza a II-a care treceau în Faza a III-a era de 18% [5] și numai 31% dintre candidați avansau de la Faza a II-a la Faza a III-a potrivit unui studiu amplu care avea în prim-plan studiile clinice, desfășurat în perioada 2006-2015 [6].

FAZA A III-A

Faza a III-a a unui studiu clinic presupune de obicei implicarea a 3000 de participanți care suferă de afecțiunea pe care noul medicament este menit să o trateze. Din rândul participanților trebuie să facă parte bărbați, femei și oameni de diferite vârste și etnii, din diverse locuri din țară (sau chiar din lume) în același timp. Acest lucru îi ajută pe medici să înțeleagă cum funcționează tratamentul în rândul oamenilor cu un profil genetic, rase și etnii diferite. Aceste studii tind să dureze mai mult – până la câțiva ani – față de studiile din Faza I și Faza a II-a.

Unul dintre scopurile suplimentare ale Fazei III este să fie evaluat modul în care noul medicament funcționează prin comparație cu medicamentele existente pentru aceeași afecțiune. Pentru a face studiul să progreseze, cercetătorii trebuie să demonstreze că medicamentul este cel puțin la fel de sigur și de eficient precum alternativele existente de tratament. Datorită numărului mare de participanți și a duratei întinse a Fazei a III-a, efectele secundare rare și pe termen lung tind să apară în timpul acestei faze.

Pot exista mai mult de două grupuri de tratament în studiile din Faza a III-a. Grupul de control poate să primească planul de tratament actual pentru afecțiunile lor, în timp ce celelalte grupuri primesc noul tratament pentru care se face studiul. Studiile din Faza a III-a sunt de obicei dublu-mascate (double blinded), pentru a se evita influențarea rezultatelor.

În unele dintre studiile din Faza a III-a pot să fie folosite și medicamentele placebo, însă nu sunt folosite niciodată singure dacă există un tratament disponibil care funcționează. Se poate întâmpla ca un pacient căruia îi este alocat în mod aleatoriu medicamentul placebo într-o anumită etapă a studiului să primească la un moment dat și tratamentul standard. Precum se procedează și în cazul altor studii, pacienții din Faza a III-a a studiilor clinice sunt monitorizați îndeaproape, pentru se putea acționa în cazul apariției efectelor secundare, oprindu-se administrarea tratamentului dacă îngrijirea pacienților devine greu de stăpânit.

Orice pacient din Faza a III-a este monitorizat cu atenție și studiul va fi oprit încă de la început dacă efectele secundare ale noului medicament sunt prea severe sau dacă unul dintre grupuri are rezultate mult mai bune. Studiile clinice din Faza a III-a sunt de cele mai multe ori necesare înainte ca FDA să aprobe folosirea noului medicament de către publicul general. Dacă cercetătorii demonstrează că medicamentul este cel puțin la fel de sigur și eficient precum celelalte medicamente de pe piață, atunci medicamentul obține de obicei aprobarea FDA.

În Statele Unite, atunci când studiile clinice din Faza a III-a (sau uneori studiile din Faza a II-a) demonstrează că un nou medicament este mai eficient sau mai sigur decât un tratament existent, o cerere privind noul medicament este trimisă spre aprobare către FDA. FDA verifică rezultatele studiilor clinice și alte informații relevante.

Pe baza verificării, FDA decide apoi dacă să aprobe folosirea tratamentului de către pacienții care suferă de afecțiunea pentru care a fost testat. Dacă este aprobat, noul tratament devine de obicei tratamentul standard și noile medicamente vor fi testate prin comparație cu acesta pentru a fi aprobate. Dacă FDA consideră că este nevoie de mai multe dovezi care să susțină faptul că beneficiile noului tratament depășesc riscurile, poate să solicite mai multe informații sau chiar efectuarea mai multor studii. Odată ce Faza a III-a este finalizată, o companie farmaceutică poate să solicite aprobarea FDA pentru a promova medicamentul. În jur de 25-30% dintre medicamente ajung în Faza a IV-a.

FAZA A IV-A

Studiile din Faza a IV-a se fac pe baza noilor medicamente aprobate de către autoritățile din domeniul sănătății și sunt adesea numite „studii de monitorizare după punerea pe piață”. Medicamentele pot să fie prescrise de medici pacienților, însă studiile din Faza a IV-a încă mai pot fi nevoite să ofere răspunsuri la întrebări importante. În fazele clinice anterioare, interacțiunea medicamentului cu alte medicamente poate că nu a fost testată sau poate medicamentul nu a fost testat pe anumite grupuri ale populației, precum femeile însărcinate, care nu prea sunt dispuse să participe la studii. Această etapă presupune implicarea a sute de participanți și poate să se întindă pe parcursul multor ani. Cercetătorii folosesc această fază pentru a aduna mai multe informații despre siguranța pe termen lung a medicamentului, eficacitatea sa și alte beneficii.

Acesta este adesea cel mai sigur model de studiu clinic, deoarece tratamentul a fost supus deja multor studii și a fost cel mai probabil administrat multor persoane. Studiile din Faza a IV-a urmăresc siguranța în timp. Aceste studii pot de asemenea să analizeze și alte aspecte ale tratamentului, precum calitatea vieții sau rentabilitatea.

Studiile din Faza a IV-a pot să aibă ca rezultat scoaterea de pe piață sau interzicerea unui medicament sau dispozitiv, în funcție de rezultate. Dacă nu apare niciun efect advers al medicamentului sau dacă acesta este considerat sigur, va rămâne pe piață și în Faza a IV-a pentru totdeauna.

Acest algoritm al studiilor clinice s-a consolidat în urma multor studii științifice. Fiecare aspect al studiilor clinice și posibilele probleme sunt definite de diverse politici, care diferă de la țară la țară. Până la urmă, studiile clinice sunt metode foarte sigure și prudente de găsire a celui mai sigur și eficient tratament sau metodă de diagnostic pentru oameni. În timpul studiilor clinice, oamenii de știință acordă o mare atenție chestiunilor de natură etică și încearcă să nu facă rău niciunui organism viu, fie că vorbim de animale sau oameni. Există o dezbatere publică continuă la adresa companiilor farmaceutice. În timp ce unii sunt de părere că joacă un rol important în apariția multor metode și progrese în știință, benefice pentru sănătatea oamenilor, alții se îndoiesc de motivațiile acestora și pun la îndoială contribuția la binele general. Această dezbatere va continua cu siguranță mult timp de acum încolo, însă în condițiile de față, companiile farmaceutice se află în centrul tuturor acestor studii clinice descrise în articol. Indiferent care este adevărul din spatele acestor îndoieli, este important să fim întotdeauna conștienți de valoarea inestimabilă a vieții, care ne-a fost dată nouă și tuturor ființelor vii ca drept inalienabil și prețios și de faptul că avem o responsabilitate majoră în ne îngriji de viața noastră și de a căuta metode de vindecare atunci când este cazul.

Surse:

• https://www.nccn.org/patients/resources/clinical_trials/phases.aspx

• “The drug development process". US Food and Drug Administration. 4 January 2018. Retrieved 17 August 2020

• Holland J (2013). "Fixing a broken drug development process". Journal of Commercial Biotechnology. 19. doi:10.5912/jcb588.

• Adams CP, Brantner VV (2006). "Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?". Health Affairs. 25 (2): 420–8. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. PMID 16522582.

• "New drugs failing Phase II and III clinical trials". MedCity News. 2011-06-02.

• "Clinical Development Success Rates 2006-2015" (PDF). bio.org. Retrieved 2018-02-11.